En 1977, con 18 años, debutó en el Standard Lieja, uno de los grandes de Bélgica, pero fue con derrota 1-3 ante Boom. En el Standard, comenzó mal, pero llegó a ser su máximo ídolo, ganando las ligas de 1982 y 1983, la Supercopa 83 y la Copa de Bélgica. También, perdió la final de la Recopa ante el Barcelona. En 1986 el portero no pasaba su mejor momento, había perdido su confianza y pasó al débil Malinas, donde se rearmó como arquero y se transformó en un líder. Salió campeón de la Liga y de la Recopa al vencer al Ajax.

Se avecinaba el Mundial de Italia 1990 y los belgas pensaban en quién sería el reemplazante de Jean-Marie Pfaff, mejor arquero del mundo en 1987, y el elegido fue el golero del humilde Malinas. Tuvo un gran campeonato del mundo, realizando su mejor partido ante Inglaterra, por los octavos de final. Los ingleses bombardearon la valla belga, pero la resistencia de Preud’homme fue excelsa. Recién pudieron vencerlo en el tiempo suplementario, con gol de David Platt.

En USA 1994, volvió a defender los colores de Bélgica y tuvo otra increíble actuación, destacándose en el clásico ante Holanda, donde Bélgica ganó 1-0. Fue galardonado en Estados Unidos con el premio Lev Yashin, al mejor arquero del mundo. Luego del Mundial pasó al Benfica, donde se retiró en 1999, ganando la Copa portuguesa.

Como jugador, obtuvo de manera individual el premio al mejor arquero belga en 1988, 89, 90, 91 y 94 y la mencionada distinción denominada Lev Yashin al mejor del mundo. En 2009, la Federación Internacional de Historia y Estadística del Fútbol (IFFHS) lo eligió en la novena posición del ránking histórico de arqueros.

Le Saint (el santo), como lo llamaban, ahora es entrenador. Arrancó en el Standard Lieja en 2001, de manera olvidable ya que quedó quinto y fuera de las competiciones europeas. Tuvo su revancha en el club de sus amores; luego de cinco años sin dirigir, fue subcampeón de la Copa de Bélgica y campeón de la liga en 2008. Luego pasó por el Gent y el Twente de Holanda.